讲到免疫治疗大家普遍会想到的都是PD-1/PD-L1疗法，其实还有细胞免疫疗法，尽管这方面的研究进展稍稍逊色，但近两年来，众多细胞免疫疗法纷纷崛起，发展迅猛，无疑掀起了一场癌症治疗的热潮。

而细胞免疫疗法中的T细胞免疫疗法可谓是炙手可热的一块领域，之前无癌家园往期的文章经常提及的是CAR-T细胞疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）。

CAR-T疗法虽然在血液瘤里有非常好的疗效，但血液瘤仅占恶性肿瘤的10%，而占比高达90%的是实体瘤。当在血液瘤中成功后，大家开始将CAR-T技术应用于实体瘤治疗但是阻力较多。研究学者们纷纷开始尝试探索CAR-T以外的其他细胞疗法，包括NK（或CAR-NK）疗法、TCR-T疗法、TILs细胞疗法等。

今天无癌家园小编要讲的主角则是——TCR-T细胞疗法，即细胞受体基因工程改造的T细胞疗法。

全球首款双特异性TCR-T疗法剑指实体瘤，上市大卖近10亿！

CAR-T 细胞和TCR-T细胞都属于经基因工程技术改造的T细胞。与CAR-T疗法取得了卓越的成绩相比，TCR-T疗法可能不被大众所熟知，但是在治疗实体瘤方面，TCR-T细胞疗法可能比CAR-T疗法更有优势。

2022年1月25日，FDA批准 Kimmtrak（tebentafusp-tebn，IMCgp100） 用于  HLA-A*02:01 阳性的无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM） 成人患者。这是一种双特异性 gp100 肽-HLA 导向的CD3-T细胞接合剂。

可喜可贺的是，Kimmtrak的获批成就了多个“第一”，成为具有里程碑意义的重大突破！

1. 第一个获得FDA批准的TCR-T疗法；

2. 第一个获批FDA监管批准的 治疗实体瘤 的双特异性T细胞接合器；

3. 第一个也是目前唯一获得FDA批准治疗不可切除性或转移性葡萄膜黑色素瘤的疗法。

近日，肿瘤免疫学公司Immunocore宣布了战略布局和上市产品销售情况，其中就包括全球首款TCR-TKimmtrak。据悉，该产品Q4净销售额约为5000万美元，在2022年全年销售额约为1.4亿美元（9.6亿人民币，1美元=6.86人民币）。目前Kimmtrak已在30多个国家获批上市(包括美国、欧盟、加拿大、澳大利亚和英国等)，公司表示2023~2024年上市范围和市场规模将会继续扩张。

Kimmtrak是一款TCR疗法（双特异性T细胞接合器），其III期临床结果显示，与其他疗法（82%帕博利珠单抗；12%伊匹木单抗；6%达卡巴嗪）相比，Kimmtrak单药在总生存期方面更具优势：

试验的关键结果包括：

中位总生存期：21.7个月 vs 16个月；

中位无进展生存期（PFS）：3.3个月 vs 2.9个月；

1年总生存率：73.2% vs 58.5%;

Kimmtrak单药治疗将死亡风险降低了49%，与研究者选定的方案相比，Kimmtrak治疗将疾病进展或死亡风险显著降低了27%。

Kimmtrak治疗mUM 2期和3期临床数据

针对 HPV-16 阳性实体瘤的TCR-T疗法，让难治性患者获得部分缓解！

吉利德公司在2018年ASCO年会上公布了其公司在研TCR-T疗法KITE-439治疗HPV阳性实体瘤的临床1期试验的早期数据，该研究表明， 靶向16型HPV(HPV-16)的E7蛋白的TCR疗法能够在部分HPV-16阳性癌症患者身上实现肿瘤部分缓解。

研究证实，90%以上的宫颈癌均与HPV（人乳头瘤病毒）相关，而HPV病毒包含100多种亚型，其中以16型和18型最为常见。除此之外，HPV感染还会导致多种头颈癌和肛门生殖器肿瘤。目前，HPV相关癌症通常无法治愈，通过标准疗法无法改善。因此，研究人员们将目光投向TCR-T细胞疗法。

由于HPV导致的上皮癌的肿瘤细胞会表达叫做E7的蛋白 ，因此这些患者一旦接受标准疗法后癌症复发或产生抗体，便无可用疗法进行治愈。

KITE-439是一种靶向E7蛋白的TCR-T疗法 ，此次试验共有8例转移性HPV-16阳性肿瘤患者接受治疗，这些患者在治疗前均接受过3~7种全身性癌症治疗。

结果显示，在7例可评估的患者中， 3例部分缓解，2例患者疾病稳定。 截止数据发布时， 缓解期最长可以达到9个月 ，获得部分缓解的患者分别为 外阴癌、口咽癌和肛门癌患者 ，其中2名患者曾经接受过抗PD1免疫检查点抑制剂治疗。此外，该研究没有出现限制疗法剂量的毒副作用。

TCR-T疗法成新一代抗癌利器，国内多款技术瞄准中晚期肝癌！

TCR-T细胞疗法可识别细胞膜表面或细胞内来源的肿瘤特异性抗原，已从最开始的基础免疫研究走进临床应用，在实体瘤中显示出初步疗效，成为目前最有可能在实体瘤领域中取得突破的T细胞免疫疗法！

1、国内多款TCR-T细胞疗法获批临床，成为治疗肝癌新势力

肝癌TCR-T产品获批临床情况  

2022年5月9日，星汉德生物的SCG101自体T细胞注射液获得新加坡药监局（HSA）的临床试验批准。而在3月10日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公示显示，SCG101自体T细胞注射液成功获得临床试验默示许可，用于治疗乙型肝炎病毒（HBV）相关的肝细胞癌（HCC）。

图片来源：CDE官网

2022年4月20日，香雪生命科学的创新产品TAEST1901注射液，已获得中国国家药监局（NMPA）临床试验许可，拟用于治疗组织基因型为HLA-A*02:01、肿瘤抗原AFP表达为阳性的晚期肝癌或其它晚期肿瘤。

图片来源：CDE官网

2、疾病控制率66%！晚期肝癌迎来新曙光！

2022年6月23日，在伦敦举行的国际肝病大会 (ILC) 2022 年会上，星汉德生物公司首次公布了其靶向乙肝病毒表面抗原（HBsAg）的TCR-T疗法SCG101的临床试验中期数据，此次试验主要是治疗乙型肝炎病毒相关肝细胞癌患者。  

其数据显示，在3例 HLA-A*02:01阳性的晚期乙肝病毒相关性肝细胞癌患者中，三分之二的观察到病灶缩小的患者的肿瘤生长得到控制。值得一提的是，这些患者曾接受过至少两种癌症治疗。研究表明，SCG101具有显著的抗病毒和抗肿瘤活性，疾病控制率可达66%！  

此次研究观察到，在SCG101治疗后的28天内，两例受试者的血清HBsAg降低＞1.7 log10 IU/mL，从基线的1004.3 IU/mL和521.6 IU/mL迅速显著下降至23.8 IU/mL和9.1 IU/mL，治疗后60天进一步下降至14.0 IU/mL和0.3 IU/mL。而且SCG101的安全性较好，未观察到治疗相关不良反应。  

SCG科学创始人Ulrike Protzer教授表示，这是首个靶向HBsAg细胞治疗获得临床概念验证，是TCR-T细胞治疗在病毒相关实体瘤领域的一个重要里程碑。  

SCG101的临床试验结果首次表明了，靶向HBsAg的TCR-T疗法可以为乙肝病毒相关的肝癌患者带来双重获益，还可以考虑将乙型肝炎作为肝癌患者诊断和治疗计划的一个因素。SCG101的首战告捷对于广大肝癌患者来说无疑是一件值得期待的事情，有望解决目前的治疗窘境。  

3、疾病控制率达60%，FDA 授予LioCyx-M004快速通道指定！

2021年12月24日，FDA授予来恩生物医药有限公司（Lion TCR）研发的LioCyx-M004快速通道指定，这是一种T细胞受体T细胞疗法，用于治疗乙肝病毒相关的成人肝细胞癌(HCC)。

FDA此前已授予LioCyx-M004孤儿药资格，用于治疗成人乙肝相关肝癌。  

LioCyx-M004是一种从T细胞中提取的转基因自体细胞疗法，该T细胞经mRNA编码后表达T细胞受体(TCR)，该受体能够识别肝癌细胞表面的乙肝表面抗原。  

该快速通道指定是基于一项1期单中心研究的结果，该研究对接受肝切除术或射频消融的复发或难治性乙肝相关肝癌患者进行了治疗。  

在接受治疗的患者中没有出现细胞因子释放综合征（CRS），也没有神经毒性的迹象。疾病控制率为60%，缓解持续时间为27.7个月。患者的中位OS为33.1个月（典型案例如图所示）。 

该患者中观察到肝脏肿瘤的大小显著减少>30％并维持了30个月

和索拉非尼的历史数据比较，来恩的LioCyx-M产品的中位生存期的临床数据获得显著提升，翻了3倍！

该研究将是首个使用HBV特异性TCR-T细胞疗法治疗乙肝相关肝癌的研究。  

全面开花！TCR-T疗法在各癌种方面疗效不俗！

到目前为止，TCR-T 细胞免疫疗法已在部分实体肿瘤的治疗中取得了较好的疗效，特别是对肝癌、黑素瘤、滑膜细胞肉瘤的治疗效果很明显，但是对食管癌和多发性骨髓瘤等其他实体瘤的疗效尚有待进一步临床验证。希望在不久的将来，经过科研人员的不懈努力，选择到更合适的免疫靶标，并且优化TCＲ-T 的转染等方式。TCR-T疗法必将在癌症、传染病或自身免疫病等领域发挥重要作用。

TCR-T疗法在各癌种方面的临床研究进展

0  1 滑膜肉瘤

在2021年ASCO大会上，美国MD安德森癌症中心公布了一项关于新型过继性T细胞的疗法治疗滑膜肉瘤/圆细胞脂肪肉瘤的II期研究数据，疗效十分亮眼！

在这项研究中，专门采用针对MAGE-A4癌症抗原的TCR-T技术 afamitresgene autoleucel（afami-cel，以前称为ADP-A2M4），在多种实体瘤类型，包括滑膜肉瘤、头部肿瘤、宫颈癌和肺癌中均获得了缓解，并且多名患者出现持久反应，这意味着这种新型的基于TCR的新兴技术是未来攻破实体瘤的新希望。

共纳入45例晚期转移性滑膜肉瘤/圆细胞脂肪肉瘤患者，均符合HLA-A2阳性且肿瘤表达MAGE-A4的条件。截至2021年2月4日，32例患者接受了afami-cel治疗。这些中位年龄为43岁的患者有87.5%患有滑膜肉瘤，且之前接受过3次全身治疗。

（注：其中HLA-A2是最常见的HLA-I类分子，在汉族中大约占50%，MAGE-A4则在滑膜肉瘤中则有52.9%的阳性率。）

在数据截止时，25例患者可评估初步疗效，其中23例滑膜肉瘤患者，2例粘液样/圆细胞脂肪肉瘤(MRCLS)患者，其余患者随访不足。

结果显示：在25名可评估患者中，afami-cel总缓解率为40%（10/25）。其中2例完全缓解（CR）、8例部分缓解(PR)、11例疾病稳定（SD）和4例疾病进展（PD），疾病控制率为84%（21/25）。10例应答者中有9例在数据截止时有持续应答！

这些初步数据表明afami-cel在大量预处理的患者中有效且耐受性良好。在广泛的 MAGE-A4 抗原水平上报告了客观反应，并观察到了深度反应，最初的耐用性数据令人鼓舞。

0  2上皮癌

2020年ASCO大会上还公布了E7 TCR-T细胞疗法的I期研究初步结果。该研究纳入了人乳头瘤病毒（HPV）相关的上皮癌患者，入组后收集患者血液中T细胞，由于E7癌蛋白在这类患者高表达，因此通过携带E7 TCR基因的病毒载体对T细胞进行工程化后，再次回输进入患者体内。

E7 TCR-T细胞治疗过程

此实验纳入的均为多线经治的晚期患者，也是首个用于人体的E7 TCR-T疗法，纳入的都是多线经治的晚期患者。结果显示，在既往至少接受过三线治疗方案的12例上皮癌患者中（主要有头颈鳞癌和宫颈癌），部分缓解（PR）6例，另外4例达到了疾病稳定（SD）。在达到PR的大部分患者中，都有一个或多个肿瘤病灶的持续完全缓解。

对于经多线治疗的患者，客观缓解率（ORR）达到50%，可以说疗效非常显著。此外，在8例既往使用过PD-1/PD-L1免疫治疗的患者中，4例出现肿瘤缓解。

12例患者特征及疗效

【典型病例】

患者1为一名49岁的老年女性，外阴癌。有 80 多处肺转移以及腹膜后、骨盆和大腿转移，之前用过7次全身性化疗治疗。广泛的肺部、腹膜后、骨盆和大腿转移。经细胞产品治疗8个月后，大部分肿瘤缩小。肺部约 25 个肿瘤完全消退。

患者治疗前和治疗3个月后的PET-CT结果

患者5为一例转移性肛门鳞状细胞癌患者，有90多个转移性肿瘤累及胸部、腹膜后、骨骼和肾脏（如图）。他之前接受过放化疗和基于 PD-1 的治疗。他经历了 9 个月的部分反应，约 80 个肿瘤完全消退，这些肿瘤在治疗后 14 个月仍未显示在影像学中。

患者治疗前和治疗7个月后的CT结果

患者12为1名转移性宫颈癌患者，伴有胸壁、直肠和腹膜后转移（如图)。她之前曾接受过七种全身性抗癌药物治疗，包括基于 PD-1 的治疗。她经历了持续8个月的部分反应，三个疾病部位中的两个完全消退。完全消退的肿瘤在治疗后8个月仍未出现在影像学。

患者治疗前和治疗3个月后的PET-CT结果

03实体瘤（滑膜肉瘤、卵巢癌、头颈鳞癌）

2019年12月，ADP-A2M4被美国药品监督管理局（FDA）授予医学先进疗法称号（RMAT），用于治疗滑膜肉瘤；这款疗法在2018年也被FDA授予孤儿药称号，用于治疗软组织肉瘤。值得一提的是，基于以上积极数据，该公司预计ADP-A2M4将于2022年在美国上市。

该研究共纳入了38例晚期实体瘤患者，既往中位治疗线数为3，主要包括18例滑膜肉瘤、9例卵巢癌、3例头颈鳞癌等。

结果显示，38例患者的客观缓解率（ORR）为23.7%，疾病控制率（DCR）为71.1%。其中，滑膜肉瘤的ORR为43.8%，非肉瘤的ORR为9.1%；头颈癌的ORR为33.3%，肺癌的ORR为50.0%。在不同的瘤种都观察到了疗效。

其中，本次试验可评估的16例滑膜肉瘤患者，客观缓解率（ORR）为43.8％（7名患者肿瘤缩小），疾病控制率为90％以上（14名患者响应）。

目前，靶向MAGE-A4的SPEAR T细胞疗法在开展全球多项临床试验，以评估进一步评估该疗法的疗效。

典型病例

一名67岁的老年男性，有4年的滑膜肉瘤患病史，心包复发，既往采用减瘤术和异环磷酰胺治疗，MAGE-A4高表达。输了9.95×109的TCT细胞产品。基线扫描显示很高的疾病负担155mm，疾病在心包和肝脏。输液后扫描，在第12周时，靶向的肿瘤病灶大程度减少了45%。骨髓异常综合征方面在一段时间后继续减少了71%，由于新的不明靶向的病灶的出现，在第24周时发生了疾病进展。

04宫颈癌

此外一款名为KITE-718的特异性靶向MAGE A3/A6（黑色素瘤相关抗原-A3/A6）的TCR-T疗法在17例转移性实体瘤中表现出优异的疗效。

MAGE A3/A6抗原通常在膀胱癌、食管癌、宫颈癌、头颈癌、肺癌以及卵巢癌等多种癌症中普遍存在。

结果显示，4例患者出现不同程度的缓解。其中1例转移性宫颈癌患者接受了放射治疗和6个周期的顺铂治疗原发性宫颈癌和淋巴结转移，获得了完全缓解，肿瘤完全消失，且疗效持续超过29个月！

患者治疗前（左）和治疗后 29 个月（右）的颈部淋巴结变化

05多发性骨髓瘤

在多发性骨髓瘤的 TCR-T 临床研究中，Ｒapoport 等研究学者将NY-ESO-1 癌睾丸抗原特异性的TCR基因转导入自体T细胞，用于治疗多发性骨髓瘤患者。

结果显示，70%（14/20）患者的病情得到接近完全缓解（nCR）或者完全缓解（CR），其他有2例患者病情达到 部分缓解（PR），1例患者病情稳定（stable disease，SD），1 例患者发生疾病进展（PD）。

06  食管癌

在食管癌的 TCR-T 临床研究中，Kageyama等研究学者将MAGE-A4 作为靶抗原的TCR 基因转导入T细胞，用于治疗10 例食管癌患者。

研究结果显示，其中3例患者存活时间超过 27 个月，7 例患者在治疗2个月内发生疾病进展（PD），但未观察到任何治疗相关性不良反应。

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参考文献

1.https://www.nature.com/articles/s41586-022-05531-1

2.https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2018/6/kite-announces-initial-results-from-a-phase-1-study-of-t-cell-receptor-tcr-cell-therapy-in-hpv16positive-solid-tumors